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2017

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09

靶向腫瘤干細(xì)胞如何治療多種癌癥？

    1.OncoImmunology：胰腺癌細(xì)胞附近的免疫細(xì)胞或可“助紂為虐”促進(jìn)癌癥擴(kuò)散

       DOI: 10.1080/2162402X.2016.1191731 

 

 

診斷為胰腺癌或許也就意味著給患者“判死刑”了，僅有3%至5%的患者的生存期會超過5年，一個關(guān)鍵的原因就是胰腺癌是所有癌癥中患者生存率較低的，而且癌細(xì)胞往往會通過胰腺擴(kuò)散到機(jī)體其它部位，然而研究人員并不清楚為何胰腺癌細(xì)胞具有如此迅速的移動性。

日前，一項(xiàng)刊登在國際雜志OncoImmunology上的研究報(bào)告中，來自A*STAR研究所的研究人員就通過研究提出了證據(jù)表明，胰腺腫瘤能夠改變巨噬細(xì)胞的代謝，而巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是真空吸塵器，其能夠捕捉并且消化微生物和細(xì)胞殘?jiān)谎芯空哌€發(fā)現(xiàn)，發(fā)生代謝改變的巨噬細(xì)胞還會參與癌癥的擴(kuò)散，而且通過修飾巨噬細(xì)胞代謝的療法或許能夠幫助胰腺癌干細(xì)胞擴(kuò)散。

腫瘤細(xì)胞能夠表現(xiàn)出不同于健康細(xì)胞的代謝特性，尤其是其會有限通過糖酵解的過程來通過葡萄糖產(chǎn)生能量，尤其是在富含氧氣的情況下；但本文中研究者Siew Cheng Wong推測，腫瘤或許還會改變附近巨噬細(xì)胞的代謝特性。為了檢測這種推測，研究人員利用衍生自正常胰腺細(xì)胞或癌變細(xì)胞的培養(yǎng)物來產(chǎn)生人類的巨噬細(xì)胞，結(jié)果研究者發(fā)現(xiàn)，利用衍生自癌細(xì)胞的培養(yǎng)物所生長的巨噬細(xì)胞能夠表現(xiàn)出不同的代謝特性，此外，這些巨噬細(xì)胞還能夠促進(jìn)血管生長以及癌細(xì)胞像遠(yuǎn)端器官的轉(zhuǎn)移和建立，這往往是癌癥擴(kuò)散的標(biāo)志。

研究者Wong指出，這項(xiàng)研究中我們首次發(fā)現(xiàn)了在癌癥中巨噬細(xì)胞葡萄糖代謝通路會受到一定影響；本文研究或許為我們闡明胰腺癌擴(kuò)散的分子機(jī)制提供了一定線索，同時還能夠幫助醫(yī)生通過重新調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的代謝至原始狀態(tài)來有效遏制癌癥發(fā)展。巨噬細(xì)胞一種具有高度可塑性的細(xì)胞，研究者發(fā)現(xiàn)，通過開啟代謝特性來對巨噬細(xì)胞進(jìn)行重編程就能夠逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞的特性促進(jìn)癌癥的擴(kuò)散。

后期研究中，研究者表示，通過靶向免疫細(xì)胞或許是一種治療癌癥的良好策略，因?yàn)橄啾劝┘?xì)胞而言，靶向免疫細(xì)胞并不太會產(chǎn)生突變并且使得細(xì)胞對藥物產(chǎn)生耐受性。

2. Ontarget：抗癌新突破！維生素C+抗生素：抗癌療效增值100倍！

DOI: 10.18632/oncotarget.18428

腫瘤干細(xì)胞是致命腫瘤的源泉之一。而根據(jù)斯坦福大學(xué)完成的一項(xiàng)新研究，維生素C+抗生素組合可以清除腫瘤干細(xì)胞。

根據(jù)這項(xiàng)發(fā)表在Oncotarget上的新研究，這種抗生素叫做多西環(huán)素如果在維生素C作用后加入，可以在實(shí)驗(yàn)室條件中高度有效地殺死腫瘤干細(xì)胞。

研究人員解釋說這種方法提供了一種預(yù)防癌細(xì)胞耐藥的新方法，展示了如何采用聯(lián)合治療克服腫瘤細(xì)胞耐藥性。

Michael Lisanti教授設(shè)計(jì)了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，他解釋說：“我們現(xiàn)在知道一部分腫瘤細(xì)胞可以躲過化療藥物的殺傷，從而變成耐藥細(xì)胞，而我們的這種新策略揭示了這個過程是如何發(fā)生的。”

“我們懷疑問題的答案在于某些腫瘤細(xì)胞可以變更它們的能量來源。因此當(dāng)藥物治療減少某些能量來源時，這些腫瘤細(xì)胞可以通過其他的能量來源維持生存。”

這種新的聯(lián)合方式防止了腫瘤細(xì)胞改變它們的能量來源，通過防止它們從其他物質(zhì)獲得能量，從而有效地讓這些細(xì)胞饑餓。

這個來自斯坦福大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究中心的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)采用不斷增加的多西環(huán)素處理三個月可以使癌細(xì)胞變成代謝不靈活的細(xì)胞。結(jié)果就是癌細(xì)胞可以存活，但是卻被嚴(yán)重抑制，所以它們對饑餓異常敏感。

研究人員首先通過限制腫瘤細(xì)胞僅僅采用葡萄糖為唯一能量來源，從而抑制了腫瘤細(xì)胞的線粒體，隨后他們?nèi)サ袅似咸烟?，進(jìn)而有效饑餓癌細(xì)胞至死。

“在這種情況下，維生素C發(fā)揮糖酵解抑制劑的功能，該過程是線粒體供能的過程，而線粒體是細(xì)胞的能量源。”論文共同作者Federica Sotgia博士解釋道。

該團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)維生素C抑制腫瘤細(xì)胞生長的療效比2-DG等藥物高10倍，但是他們解釋說當(dāng)維生素C與抗生素聯(lián)合使用時，其療效會增加10倍，使得其抑癌效果是2-DG的100倍之多。

由于多西環(huán)素和維生素C都是無毒的，因此這種方法可以顯著降低抗癌療法的副作用。

該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)其他藥物也可以作為抗生素處理后的第二劑炸彈，如FDA批準(zhǔn)的廉價(jià)無毒藥物黃連素。

Lisanti教授補(bǔ)充道：“還需要進(jìn)一步的證據(jù)證明維生素C和其他無毒藥物也許在抗癌中發(fā)揮重要作用。我們的結(jié)果表明它是一種很有潛力的臨床試驗(yàn)藥物，通過將之添加到許多傳統(tǒng)的化療方案中，可以進(jìn)一步防止腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。”

3. Blood：新療法療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，白血病治療或迎來轉(zhuǎn)機(jī)！

DOI: 10.1182/blood-2016-05-718171

來自澳大利亞國立大學(xué)（AUN）的研究人員正在開發(fā)一種療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療的針對惡性白血病的新型療法。

來自AUN約翰柯丁醫(yī)學(xué)院的首席研究員Nadine Hein博士解釋說他們已經(jīng)用這種新療法成功治療了患高度惡性的急性髓性白血?。ˋML）的小鼠。

“我們不僅減少了癌細(xì)胞的數(shù)量，而且還減少了腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量，而腫瘤干細(xì)胞對化療具有高度耐藥性，它們也是癌癥病人癌癥復(fù)發(fā)的主要原因。”Hein博士說道。

Hein博士解釋說他們使用了一種叫做CX-5461的化合物靶向癌細(xì)胞的蛋白生成過程。

“我們正在檢驗(yàn)一項(xiàng)將改善現(xiàn)有化療、改善病人預(yù)后的新療法。”Hein博士說道。

澳大利亞每年約有1000人被診斷患有AML，盡管死亡率和年齡相關(guān)，但是平均死亡率高達(dá)70%，僅有30%的人能夠長時間存活。

堪培拉血液學(xué)家和AUN高級講師James D'Rozario博士解釋說治療AML的標(biāo)準(zhǔn)化療方案在過去30年間從未改變過。

“我們急需像CX-5461這種具有更高級、復(fù)雜的作用機(jī)制的新藥物去改善這類病人的治療效果。”D'Rozario博士說道。

JCSMR的ACRF癌癥生物學(xué)和治療學(xué)系系主任Ross Hannan教授認(rèn)為基于現(xiàn)有的具有潛力的臨床前實(shí)驗(yàn)，研究人員已經(jīng)在澳大利亞完成了一項(xiàng)使用該藥物治療血癌的1期臨床試驗(yàn)，相關(guān)結(jié)果將在年前發(fā)表。

“另一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)正在加拿大進(jìn)行，我們將使用該藥物治療實(shí)體瘤。”Hannan教授說道。

這項(xiàng)研究于近日發(fā)表在Blood上。

4. Nat Med :單細(xì)胞技術(shù)能夠捕獲隱藏的“頑固”癌細(xì)胞

DOI: 10.1038/nm.4336

研究者們最近開發(fā)出了一種新的技術(shù)，能夠幫助他們發(fā)現(xiàn)接受治療之后體內(nèi)殘留的癌細(xì)胞的方法。

癌癥的個體化化學(xué)療法是最近的革命性癌癥治療進(jìn)展。然而，盡管這些療法效果顯著，但還是會出現(xiàn)殘留癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)的情況。

由來自牛津大學(xué)的Adam Mead教授以及來自瑞典Karolinska研究所的Sten Eirik Jacobsen合作的研究中，作者們發(fā)現(xiàn)了一種能夠檢測在大部分腫瘤被摧毀之后殘留癌細(xì)胞的方法。Adam Mead稱："我們目前越來越清楚，腫瘤組織中含有一系列的不同類型的細(xì)胞，包括腫瘤干細(xì)胞，這部分細(xì)胞是驅(qū)動腫瘤生長以及癌癥復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。這群細(xì)胞數(shù)量很少，因此如果隱藏在正常組織的內(nèi)部的話是很難找到的"。

"我們利用了一種新的遺傳學(xué)手段，成功地鑒定出了白血病患者體內(nèi)的單個腫瘤干細(xì)胞。我們發(fā)現(xiàn)，對每一名患者來說，不同類型的腫瘤干細(xì)胞在受到治療之后的反應(yīng)都是存在差異的。其中一部分細(xì)胞對于常規(guī)治療十分耐受，而且在結(jié)束治療之后會快速地復(fù)發(fā)。我們的研究能夠?qū)@些關(guān)鍵的細(xì)胞進(jìn)行分析，從而找到有效的殺傷這群細(xì)胞的方法"。

分子水平的靶向療法在治療癌癥時經(jīng)常會有顯著的緩解現(xiàn)象，但要想完全的清除還十分困難。癌癥患者都面臨著復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在細(xì)胞水平，這反映了不同癌細(xì)胞的異質(zhì)性。

研究者們利用這種叫做"單細(xì)胞分析"的手段對治療前后數(shù)千個不同的癌細(xì)胞進(jìn)行了分析?；谶@一手段，我們能夠?qū)Σ煌陌┘?xì)胞亞群進(jìn)行分析，進(jìn)而對于癌癥患者的靶向治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

5. Nature：揭示肺癌進(jìn)化的關(guān)鍵步驟

doi:10.1038/nature22334

肺腺癌是一種侵襲性肺癌，大約占美國肺癌病例的40%。據(jù)認(rèn)為，它是由良性的肺腺瘤產(chǎn)生的。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國麻省理工學(xué)院的研究人員在肺癌進(jìn)化中鑒定出一個重大的分子開關(guān)。當(dāng)肺癌模式小鼠體內(nèi)的肺腺瘤轉(zhuǎn)化為肺腺癌時，這個開關(guān)會處于開啟狀態(tài)。他們也發(fā)現(xiàn)阻斷這個開關(guān)會阻止肺腺瘤變得更具侵襲性。他們說，因此，干擾這個開關(guān)的藥物可能適合用于治療早期肺癌。相關(guān)研究結(jié)果于2017年5月10日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A Wnt-producing niche drives proliferative potential and progression in lung adenocarcinoma”。

論文通信作者、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所主任Tyler Jacks說，“當(dāng)腫瘤由良性狀態(tài)轉(zhuǎn)化到惡性狀態(tài)時，理解激活的分子通路對治療產(chǎn)生重要的影響。這些發(fā)現(xiàn)也有助開發(fā)阻止或干擾晚期疾病產(chǎn)生的方法。”

當(dāng)肺腺瘤中的一小部分細(xì)胞開始變得像干細(xì)胞時，這個開關(guān)就處于開啟狀態(tài)，從而允許它們無限制地產(chǎn)生新的癌細(xì)胞群體。

論文第一作者、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所博士后研究員TuomasTammela說，“它看來好像是這些干細(xì)胞是腫瘤生長的發(fā)動機(jī)。它們被賦予非常強(qiáng)健的增殖潛力，它們產(chǎn)生其他的癌細(xì)胞，而且也產(chǎn)生更多的干細(xì)胞樣細(xì)胞（stem-like cell）。”

腫瘤干細(xì)胞

在這項(xiàng)研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)著重關(guān)注一種被稱作Wnt的細(xì)胞信號通路的作用。這個通路通常在胚胎發(fā)育期間處于活性狀態(tài)，不過它在一小群成體干細(xì)胞（能夠產(chǎn)生特定的組織，如腸道內(nèi)壁）中也是有活性的。

Wnt通路的一個重大作用是維持細(xì)胞處于干細(xì)胞樣狀態(tài)，因此這些研究人員猜測Wnt可能參與早期肺腺瘤變成肺腺癌時發(fā)生的快速增殖。

這些研究人員以經(jīng)過基因改造患上肺腺瘤的小鼠為研究對象探究了這個問題。這些小鼠通常會進(jìn)展到肺腺癌。在這些小鼠體內(nèi)，他們發(fā)現(xiàn)Wnt信號在肺腺瘤中是沒有活性的，但是在這個轉(zhuǎn)化期間，大約5%～10%的肺腺瘤細(xì)胞會激活Wnt通路。這些細(xì)胞隨后會無限制地產(chǎn)生新的癌細(xì)胞。

此外，大約30%～40%的肺腺瘤細(xì)胞開始產(chǎn)生構(gòu)建一種“微環(huán)境（niche）”的化學(xué)信號。這種微環(huán)境是維持細(xì)胞處于干細(xì)胞樣狀態(tài)所必需的一種局部環(huán)境。

Tammela說，“如果你從這種微環(huán)境中取出干細(xì)胞，那么它快速地喪失這種干性（stem-ness）。你具有一種形成這種微環(huán)境的細(xì)胞類型，你然后才具有另一種接受這種微環(huán)境信號并且表現(xiàn)得像干細(xì)胞那樣的細(xì)胞類型。”

盡管在一些其他的癌癥（包括結(jié)腸癌）中，已發(fā)現(xiàn)Wnt促進(jìn)腫瘤形成，但是這項(xiàng)研究指出它在肺癌、可能在胰腺癌等其他癌癥中發(fā)揮著一種新的作用。

Tammela說，“這一發(fā)現(xiàn)的新穎之處在于這個通路不是腫瘤促進(jìn)物，但是它修飾這些癌細(xì)胞的特征。它定性地改變癌細(xì)胞的表現(xiàn)方式。”

靶向Wnt

當(dāng)這些研究人員讓這些小鼠服用一種干擾Wnt蛋白的藥物（一種Wnt抑制劑）時，他們發(fā)現(xiàn)它們的肺腺瘤停止生長，而且它們的生存期增加了50%。再者，當(dāng)這些經(jīng)過治療的腫瘤細(xì)胞移植到另一種動物體內(nèi)時，它們都不能夠產(chǎn)生新的腫瘤。

這些研究人員也分析了人肺腺癌樣品，結(jié)果發(fā)現(xiàn)70%的樣品存在Wnt激活，而且80%的樣品具有激活Wnt活性的微環(huán)境細(xì)胞。他們說，這些發(fā)現(xiàn)提示著在早期肺癌病人體內(nèi)測試Wnt抑制劑可能是值得的。

這些研究人員也正在開發(fā)以更加靶向的方式運(yùn)送Wnt抑制劑的方法以便避免這些藥物帶來的一些副作用。另一種可能避免副作用的方法是開發(fā)更加特異性的僅靶向在肺腺癌中有活性的Wnt蛋白的抑制劑。他們在這項(xiàng)研究中使用的這種抑制劑靶向所有的19種Wnt蛋白，而且它如今用于治療其他癌癥的臨床試驗(yàn)中。

（本文章摘自2017-09-20《生物谷》）